Классификация противовоспалительных средств

Классификация противовоспалительных средств

ТЕМА: КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ, СТЕРОИДНЫХ И ДРУГИХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ.  КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ.  КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БРОНХОЛИТИКОВ, ОТХАРКИВАЮЩИХ И ПРОТИВОКАШЛЕВЫХ СРЕДСТВ

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)  обладают 3-мя основными фармакологическими эффектами:

1) Анальгезирующим или обезболивающим воздействием. Анальгезирующая активность ненаркотических анальгетиков проявляется при определенных видах болевых ощущений: главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, а также при головной и зубной боли.

При сильной боли, связанной с травмами, полостными оперативными вмешательствами, злокачественными образованиями они практически неэффективны.

2) Жаропонижающим или антипиретическим действием, проявляющимся при лихорадочных состояниях.

3) Противовоспалительным, действием, выраженным в разной степени у различных соединений этой группы.

https://encrypted-tbn2.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcRXwY9c4EpVOSAbvyoZaJulI6iJqiCSfbcdO4nEMiij5_oCn7pFTg 

Классификация НПВС (Насонов Е.Л. с соавт. 1996)

I. Производные кислот.

1.Арилкарбоновые кислоты.

А. Салициловая кислота

§     Аспирин

§     Дифлунисал

§     Трисалицилат

§     Бенорилат

§     Салицилат натри

Б. Антраниловая кислота (фенаматы)

§     Флуфенамовая кислота

§     Мефанамовая кислота

§     Меклофенамовая кислота

§     Нифлумиковая кислота

2.Арилалкановые кислоты

А. Арилуксусная кислота

§     Диклофенак

§     Фенклофенак

§     Алклофенак

§     Фентиазак

Б. Арилпропионовая кислота.

§     Ибупрофен

§     Флюрбипрофен

§     Кетопрофен

§     Напроксен

§     Оксапрозин

§     Фенопрофен

§     Фенбуфен

§     Супрофен

§     Индопрофен

§     Тиапрофеновая кислота

§     Беноксапрофен

§     Пирпрофен

В. Гетероарилуксусная кислота.

§      Толметин

§      Зомепирак

§      Клоперак

§      Кеторолак триметамин

Г. Индол/инденуксусные кислоты.

§      Индометацин

§      Сулиндак

§      Этодолак

§      Ацеметацин

Эноликовая кислота.

А. Пиразолидиндионы

§     Фенилбутазон

§     Оксифенилбутазон

§     Азапропазон

§     Фенпразон

Б. Оксикамы.

§     Пироксикам

§     Изоксикам

§     Судоксикам

§     Теноксикам

§     Мелоксикам

https://encrypted-tbn3.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQyzgg0Ewe0Zqlj2Szc1Kik3OhAtYVHhqfcNMp9WzGg9O7DwqXL

http://farminfoservice.ru/wp-content/uploads/2013/01/2218-225x150.jpg Классификация НПВС

1) Средства, ингибирующие преимущественно ЦОГ – 1: кислота ацетилсалициловая в дозах 80-100 мг

2) Средства, ингибирующие и ЦОГ – 2, и ЦОГ – 1: большинство нестероидных противовоспалительных препаратов

3) Средства, ингибирующие преимущественно ЦОГ – 2: мелоксикам, нимесулид

4) Высокоселективные ингибиторы ЦОГ – 2: целекоксиб

Действие НПВС связывают с ингибированием (торможением)синтеза простагландинов различных классов. Эти высокоактивные соединения были открыты в 1930 году шведскими учеными. Простагландины в норме в тканях присутствуют в следовых количествах, однако уже при незначительных воздействиях (токсические вещества, некоторые гормоны) их концентрация в тканях резко возрастает. В своей основе простагландины — циклические жирные кислоты с 20-ю атомами углерода в цепочке. Они возникают из свободных жирных кислот, прежде всего из арахидоновой кислоты, попадающих в организм с пищей. Образуются они и из линолевой и линоленовой кислот после их превращения в арахидоновую кислоту. Эти ненасыщенные кислоты входят в состав фосфолипидов. Из фосфолипидов они освобождаются под действием фосфолипазы 2 или фосфолипазы А, после чего становятся субстратом биосинтеза простагландинов. В активации синтеза простагландинов принимает участие ионы кальция.

Простагландины — это клеточные, локальные гормоны.

Первым этапом биосинтеза простагландинов (PG) является окисление арахидоновой кислоты, осуществляемое комплексом PG-циклогеназы-пероксидазы, связанного с микросомальными мембранами. Возникает круговая структура PGG-2, которая под действием пероксидазы переходит в PGH-2. Из полученных продуктов — циклических эндопероксидов — под влиянием PG-изомеразы образуются «классические» простагландины — PGD-2 и PGE-2 (двойка в индексе означает наличие двух двойных связей в цепи; буквы означают вид и положение боковых радикалов циклопентанового кольца).

Под влиянием PG-редуктазы образуется PGF-2 .

Обнаружены ферменты, катализирующие синтез других PG; имеющих особые биологические свойства: PG-I-изомераза, -оксоциклаза, катализирующая образование простациклина (PG I-2) и PG-тромбоксан -А-изомераза, катализирующая синтез тромбоксана А-2 (ТхА-2).

Снижение, подавление синтеза простагландинов под действием салицилатов связывают прежде всего с ингибированием ферментов синтеза PG, а именно ингибированием циклооксигеназ (ЦОГ). Последнее и ведет к снижению синтеза из арахидоновой кислоты провоспалительных простагландинов (особенно PGE-2), потенцирующих активность медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина. Простагландины, как известно, вызывают гиперальгезию, то есть повышают чувствительность болевых рецепторов к химическим и механическим стимулам.

Таким образом, НПВС, угнетая синтез простагландинов (PGE-2, PGF-2, PGI-2), предупреждают развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается. Анальгетический эффект наиболее выражен при воспалении. В этих условиях в очаге воспаления происходят освобождение и взаимодействие простагландинов и других «медиаторов воспаления». Простагландины вызывают расширение артериол в очаге воспаления и гиперемию, PGF-2 и ТхА-2 — сужение венул — стаз, те и другие простагландины повышают проницаемость сосудистой стенки, способствуя экссудации жидкости и элементов белой крови, усиливают влияние на сосудистую стенку и других медиаторов воспаления. ТхА-2 способствует образованию тромбоцитарных тромбов, эндоперекиси инициируют свободнорадикальные реакции, повреждающие ткани. Таким образом, Pg способствуют реализации всех фаз воспаления: альтерации, экссудации, пролиферации.

Подавление ненаркотическими анальгетиками, в частности, салицилатами, участия медиаторов воспаления в развитии патологического процесса приводит к утилизации арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути и к повышенному образованию лейкотриенов (ЛТД-4, ЛТС-4), в том числе медленно реагирующей субстанции анафилаксии, вызывающей сужение сосудов и ограничение экссудации. Угнетением синтеза простагландинов салицилатами об»ясняется их способность подавлять боль, снижать воспалительную реакцию, а также лихорадочную температуру тела. Жаропонижающий эффект салицилатов заключается в снижении лихорадочной, но не нормальной температуры тела. Лихорадка — одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию. Лихорадка является следствием повышения концентрации в церебральной жидкости PgE-2, что проявляется возрастанием теплопродукции и уменьшением теплоотдачи. Салицилаты, тормозя образование ПГЕ-2, восстанавливают нормальную активность нейронов центра терморегуляции. В итоге увеличивается теплоотдача путем излучения тепла с поверхности кожи и испарения обильных количеств пота. Теплообразование при этом практически не изменяется. Гипотермический эффект салицилатов достаточно отчетлив только при условии их применения на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют температуру тела.  

Начнем с салицилатов. Основным препаратом этой группы является кислота ацетилсалициловая или АСПИРИН (Acidum acetylsalicylicum в табл. по 0, 1 — детская; 0, 25; 0, 5) (АА).

http://wsyachina.narod.ru/medicine/aspirin_2/2.gif

Салицилаты известны давно, им уже более 130 лет, они явились первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспалительное действие, сочтающееся с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом. Полный синтез ацетилсалициловой кислоты был осуществлен в 1869 году. Салицилаты с тех пор получили широкое распространение в медицинской практике.

Салицилатам, в том числе АА (аспирину), присущи 3 основных фармэффекта.

1) Обезболивающий или анальгетический эффект. Этот эффект выражен несколько в меньшей степени, особенно при висцеральной боли, чем у морфина. АА кислота оказывается эффективным препаратом при следующих видах боли: при головной боли; зубной боли; боли, исходящей из мышечной и нервной тканей (миалгии, невралгии), при суставной боли (артралгии), а также при болях, исходящих из малого таза.

Особенно выражен анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков, в частности салицилатов, при воспалении.

2) Вторым эффектом АА, является жаропонижающий (антипиретический). Этот эффект заключается в снижении лихорадочной, но не нормальной температуры тела. Обычно в качестве жаропонижающих препаратов салицилаты показаны начиная с температуры 38, 5-39 градусов, то есть при температуре, нарушающей общее состояние больного. Это положение особенно касается детей.

При более низких цифрах температуры тела салицилаты в качестве жаропонижающих не рекомендуются, так как лихорадка — это одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию.

3) Третий эффект салицилатов, а значит и АА — это противовоспалительный. Противовоспалительный эффект проявляется в случае наличия воспаления в соединительной ткани, то есть при различных диссеминированных системных заболеваниях ткани или коллагенозах (ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, артралгии, системная красная волчанка).

Начинается противовоспалительный эффект АА после достижения в тканях постоянного уровня салицилатов, а это происходит через 1-2 дня. У больного уменьшаются интенсивность болевой реакции, снижаются экссудативные явления, что клинически проявляется уменьшением припухлости, отечности. Обычно эффект сохраняется в период применения препарата. Уменьшение явлений воспаления, связанных с ограничением (ингибированием) салицилатами экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, является причинным элементом болеутоляющего эффекта, то есть противовоспалительный эффект салицилатов усиливает и их анальгетическое действие.

Следует сказать, что у салицилатов все 3 перечисленных фармакологические эффекта по степени выраженности примерно равны.

Помимо перечисленных эффектов для салицилатов характерно также антиагрегационное действие в отношении тромбоцитов крови, а при длительном приеме салицилаты оказывают также десенсебилизирующее действие.

Влияние противовоспалительных средств на каскад воспалительных реакций

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ салицилатов и ацетилсалициловой кислоты (Аспирина)

1) АА применяют в качестве анальгетического средства при невралгиях, миалгиях, артралгиях (суставных болях). Обычно ацетилсалициловая кислота используется для симптоматического лечения ноющей и хронической болей. Препарат эффективен при болях многих типов (при неглубоких, умеренной интенсивности послеоперационных и послеродовых болях, а также при болях, вызванных ранением мягких тканей, при тромбофлебитах поверхностных вен, при головной боли, при дисменорее, альгоменорее).

2) Как жаропонижающее средство при лихорадке, например, ревматической этиологии, при лихорадке инфекционно-воспалительного генеза. Назначение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая сказывается неблагоприятно на состоянии больного (39 и больше градусов); т. е. при фебрильной лихорадке.

3) В качестве противовоспалительного средства для лечения больных с воспалительными процессами, в частности при артрите и миозите, используется главным образом ацетилсалициловая кислота. Она уменьшает воспалительную реакцию, но не прерывает ее.

4) В качестве противоревматического средства, при коллагенозах (ревматизм, ревматоидный артрит, СКВ и др. ), т. е. при системных диффузных заболеваниях соединительной ткани. В данном случае используются все эффекты, включая десенсибилизирующее действие.

При использовании в высоких дозах салицилаты в течение 24-48 часов резко уменьшают признаки воспаления. Уменьшаются боль, припухлость, неподвижность, повышенная локальная температура, покраснение сустава.

5) В качестве противоагрегирующего средства для профилактики образования пластиночно-фибриновых тромбов. С этой целью аспирин используют в небольших дозах, примерно 150-300 мг/сутки. Ежедневный прием таких доз препарата хорошо зарекомендовал себя для профилактики и лечения внутрисосудистого свертывания крови, для профилактики инфаркта миокарда.

6) Небольшие дозы АСК (600-900 мг) — при профилактическом использовании предупреждают симптомы непереносимости пищевых продуктов. Кроме того АА эффективна при диарее, а также при лучевой болезни.

Механизм действия ацетилсалициловой кислоты

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1) Наиболее частым осложнением при применении АСК является раздражение слизистой оболочки желудка (следствие подавления синтеза цитопротекторных простагландинов, в частности PGI-2 простациклина), развитие эрозий, иногда с кровотечением. Двоякая природа данного осложнения: АА — кислота, значит сама раздражает слизистую; угнетение синтеза простагландинов в слизистой, — простациклина, второй способствующий фактор.

У больного салицилаты вызывают диспепсию, тошноту, рвоту, а при длительном применении — могут оказать ульцерогенный эффект.

2) Частым осложнением при приеме салицилатов являются геморрагии (кровоизлияния и кровотечения), являющиеся следствием ингибирования салицилатами агрегации тромбоцитов и антагонизма по отношению к витамину К, необходимому для активации протромбина, проконвертина, IX и X факторов свертывания крови, а также для поддержания нормальной структуры сосудистой стенки. Поэтому при применении салицилатов не только нарушается свертывание крови, но возрастает и ломкость сосудов. Для предупреждения или устранения названного осложнения применяют препараты витамина К. Наиболее часто — викасол, но лучше назначить фитоменадион — аналог витамина К , быстрее всасывающегося, более эффективного и менее токсичного.

3) В больших дозах АА вызывает церебральные симптомы, проявляющиеся шумом в ушах, звоном в ушах, ослаблением слуха, беспокойством, а в более тяжелом случае — галлюцинациями, потерей сознания, судорогами, нарушением дыхания.

4) У лиц, страдающих бронхиальной астмой или обструктивными бронхитами, салицилаты, могут вызывать учащение приступов бронхоспазмов (что является следствием подавления синтеза спазмолитических простагландинов и преимущественного образования лейкотриенов, в том числе медленно реагирующей субстанции анафилаксии из их общего предшественника — арахидоновой кислоты).

5) У отдельных больных могут быть гипогликемические состояния — следствие подавления синтеза ПГЕ-2 и устранения этим его тормозящего влияния на освобождение инсулина из бета-клеток островковой ткани поджелудочной железы.

6) При использовании АА в конце беременности роды могут задерживаться на 3-10 дней. У новорожденных, матери которых по показаниям принимали в конце беременности салицилаты (АА), могут развиваться тяжелые сосудистые заболевания легких. Кроме того, салицилаты (АА), принимаемые во время беременности, могут нарушать ход нормального органогенеза, в частности приводить к незаращению боталового протока (вследствие ингибирования синтеза простагландинов, необходимых для нормального органогенеза).

7) Редко (1: 500), но встречаются аллергические реакции на салицилаты. Непереносимость может проявляться кожными сыпями, крапивницей, зудом, ангионевротическим шоком, тромбоцитопенической пурпурой.

Салициловая кислота — ингредиент многих веществ, в том числе фруктов (яблоки, виноград, апельсины, персики, сливы), входит в состав некоторых сортов мыла, ароматизирующих средств и напитков (особенно березового donalgin3сока).

1 капсула содержит 250 мг нифлуминовой кислоты

АНАЛЬГИН (Analginum; порошок; в табл. по 0, 5; в амп. по 1 и 2 мл — 25% и 50% раствор). Анальгин химически и фармакологически сходен с амидопирином. Анальгин хорошо растворим в воде, поэтому может вводиться и парентерально. Также как и у амидопирина, у данного преепарата анальгетическое действие выражено больше, чем жаропонижающий, а особенно противовоспалительный эффекты.

Применяют анальгин для кратковременного получения анальгетического и жаропонижающего эффектов при невралгиях, миозитах, головной боли, зубной боли. В данном случае используют, как правило, таблетированную форму. В более выраженных случаях, когда надо быстро оказать эффект, используют ин»екции анальгина. При этом анальгин быстро снижает повышенную температуру тела. Назначают анальгин как жаропонижающее только в случае фебрильной лихорадки, когда препарат является первейшим средством скорой помощи. Вводят внутримышечно. Ребенку, надо хорошо помнить, нельзя вводить 1 мл и более, так как может быть литическое падение температуры, что приведет к температурному коллапсу. Ребенку вводят 0, 3-0, 4 мл. Как правило в этом случае к раствору анальгина добавляют димедрол. Лечение анальгином связано с риском развития осложнений (прежде всего со стороны крови) и поэтому не оправдано его применение в качестве анальгетика и жаропонижающего, когда в равной мере эффективны салицилаты или другие средства.

БАРАЛГИН (Baralginum) — разработан в ФРГ. Очень близкий к анальгину препарат. В таблетированной форме поступает из Болгарии как СПАЗМОЛГОН. Баралгин состоит из анальгина, к которому добавлено еще 2 синтетических вещества (одно из которых обладает папавериноподобным действием, второе слабым ганглиоблокирующим действием). Отсюда понятно, что баралгин показан, прежде всего, при почечной, печеночной, кишечной коликах. Используют его также при спазмах сосудов головного мозга, при головной боли, при мигрени. Выпускают как в таблетках, так и в иньекционной форме.

В настоящее время на лекарственный рынок России поступает целая серия комбинированных препаратов, содержащих анальгин (Максиган, Спазмалгин, Спазган, Вералган и др. )

БУТАДИОН (Butadionum; в табл. по 0, 15). Считают, что бутадион по анальгетической активности примерно равен анальгину, а по противовоспалительной активности существенно выше его. Его и используют поэтому как противовоспалительный препарат. По данному показанию бутадион назначают при поражениях внесуставных тканей (бурситы, тендиниты, синовииты) ревматического и неревматического происхождения. Показан при анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите, остеоартрите.

Препарат токсичен, отсюда побочные эффекты:

1) как и все производные пиразолона, при длительном использовании может вызвать анорексию, ощущения тяжести в эпигастрии, изжогу, тошноту, рвоту, диарею, образование пептических язв. Может вызвать гепатит, поэтому назначают лишь в течение 5-7 дней;

2) как и все пиразолоновые препараты, бутадион угнетает кроветворение (лейкопения, анемия, тромбоцитопения) до агранулодитоза;

3) при лечении бутадионом может развиваться отечность, так как он задерживает в организме ионы натрия, а значит и воду (снижает натрийурез); это может приводить к застойной недостаточности сердца или даже отеку легких.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА.

Установлено, что парацетамол является слабым ингибитором простагландинового биосинтеза, причем блокирующее действие его на синтез простагландинов — медиаторов боли и температурной реакции — происходит в большей степени в ЦНС, чем на периферии. Этим и объясняется наличие выраженного болеутоляющего и антипиретического действия парацетамола и очень слабого противовоспалительного эффекта. Парацетамол практически не связывается с белками плазмы, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, практически равномерно распределяетсяв в головном мозге. Препарат начинает быстрое жаропонижающее и аналгетическое действие примерно через 20-30 минут и продолжает действовать в течение 4 часов. Период полного выведения препарата составляет в среднем 4, 5 часа.

Препарат приемущественно выводится почками (98%), основная часть введенной дозы биотрансформируется в печени. В связи с тем, что парацетамол практически не оказывает влияние на слизистую оболочку желудка, т. е. не вызывает ульцерегенного эффекта. Этим же объясняется отсутствие бронхоспазма при использовании парацетамола даже у лиц, страдающих бронхиальной астмой. Препарат не воздействует, в отличие от аспирина, на систему кроветворения и свертывающую систему крови.

Указанные приемущества, а также большая широта терапевтического действия парацетамола, позволили ему в настоящее время занять достойное место среди других ненаркотических аналгетиков. Препараты, содержащие парацетамол, используются по следующим показаниям :

1) Болевой синдром малой и средней интенсивности различного генеза (головная боль, зубная боль, невралгия, миалгия, боль при травмах, ожогах).

2) Лихорадка фебрильная при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Наиболее хорош в качестве жаропонижающего средства в детской практике, в педиатрии.

Иногда производные анилина (фенацетин, например) сочетают в одной таблетке с другими ненаркотическими аналгетиками, получая, таким образом, комбинированные средства. Чаще всего комбинируют фенацетин с АА и кодеином. Известны следующие комбинированные препараты : асфен, седалгин, цитрамон, пиркофен, панадеин, солпадеин.

http://www.rmj.ru/data/articles/Image/t15/n8/677-1.gif

Побочные эффекты немногочисленны и в большей мере обусловлены введением фенацетина, чем парацетамола. Сообщения о серьезных неблагоприятных реакциях на парацетамол встречаются редко и связаны они, как правило, либо с передозировкой лекарства (более 4, 0 в день), либо с длительным (более 4-х дней) их использованием. Описано всего несколько случаев тромбоцитопении и гемолитической анемии, связанных с приемом лекарства. Наиболее же часто сообщалось о развитии метгемоглобинемии при использовании фенацетина, а также о гепатотоксическом эффекте.

Как правило, современные ненаркотические анальгетики, обладают прежде всего выраженным противовоспалительным эффектом, поэтому их называют чаще всего НПВС.

Это химические соединения различных групп, главным образом соли различных кислот:

а) производные уксусной кислоты: индометацин, сулиндак, ибуфенак, софенак, пранопрофен;

б) производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, кетопрофен, сургам и др.;

в) производные антраниловой кислоты: флуфенамовая кислота, мефенановая кислота, вольтарен;

г) производные никотиновой кислоты: нифлумовая кислота, клониксин;

д) оксикамы (энолиновые кислоты): пироксикам, изоксикам, судоксикам.

Индометацин (Indometacinum; капсулы и драже по 0, 025; суппозитарии — 0, 05) — это нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), являющееся производным индолуксусной кислоты (индола). Обладает противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Это один из самых сильных НПВС, является эталонным НПВС. НПВС — в отличие от салицилатов, вызывают обратимое ингибирование синтетазы простагландинов (ЦОГ).

Используют его противовоспалительный эффект при экссудативных формах воспаления, ревматизме, диссеминированных (системных) заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия, узелковый периартрит, дерматомиозит). Препарат наиболее хорош при воспалительном процессе, сопровождающемся дегенеративными изменениями в суставах позвоночника, при деформирующем остеоартрозе, при псориатической артропатии. Используют при хроническом гломерулонефрите. Очень эффективен при острых атаках подагры, анальгетический эффект длится в течение 2 часов.

У недоношенных детей используют (1-2 раза) для закрытия функционирующего артериального боталлова протока.

Токсичен, поэтому в 25-50% случаев возникают выраженные побочные эффекты (церебральные: головная боль, головокружения, звон в ушах, спутанность сознания, расплывчатость зрительных восприятий, депрессии; со стороны ЖКТ: язвы, тошнота, рвота, диспепсия; кожа: сыпи; кровь: дискразия; задержка ионов натрия ; гепатотоксичен). Детям до 14 лет — не рекомендуют.

Следующий НПВС — ИБУПРОФЕН (Ibuprofenum; в табл. по 0, 2) — синтезирован в 1976 году в Англии. Ибупрофен производное фенилпропионовой кислоты. По противовоспалительной активности, анальгетическому и жаропонижающему эффекту близок к салицилатам и даже активнее. Хорошо всасывается из ЖКТ. Лучше переносится больными, чем АА. При приеме внутрь ниже частота побочных реакций. Однако также раздражает ЖКТ (до язвы). Кроме того, при аллергии к пеницилину — больные будут чувствительны и к бруфену (ибупрофен), особенно больные СКВ.

На 92-99% связывается с белками плазмы. Медленно проникает в полость суставов, но задерживается в синовиальной ткани, создавая в ней большие концентрации, чем в плазме крови и медленно исчезая из нее после отмены. Быстро выводится из организма (T 1/2 = 2-2, 5 часа), а потому необходимо частое введение препарата (3-4 раза в день — первую дозу до еды, а остальные — после еды, чтобы удлинить эффект).

Показан при: лечении больных с РА, деформирующем остеоартрозом, анкилозирующим спондилитом, с ревматизмом. Наибольший эффект дает в начальной стадии болезни. Кроме того, ибупрофен используют как сильное жаропонижающее средство.

Близкий препарат к бруфену — НАПРОКСЕН (напросин; табл. по 0, 25) — производное нафтилпропионовой кислоты. Быстро всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови — через 2 часа. На 97-98% связан с белками плазмы. Хорошо проникает в ткани и синовиальную жидкость. Обладает хорошим анальгезирующим эффектом. Противовоспалительный эффект приблизительно как у бутадиона (даже выше). Жаропонижающий эффект выше, чем у аспирина, бутадиона. Отличается длительным действием, поэтому его назначают лишь 2 раза в сутки. Хорошо переносится больными.

Применяют его:

1) как жаропонижающее средство; в этом плане он более эффективнее аспирина;

2) как противовоспалительное и анальгезирующее средство при РА, хронических ревматических заболеваниях, при миозитах.

Нежелательные реакции редки, реализуются в форме диспепсических явлений (изжога, боли в животе), головной боли, потливости, аллергических реакций.

Следующий современный НПВС — СУРГАМ или тиопрофеновая кислота (табл. по 0, 1 и 0, 3)- производное пропионовой кислоты. Обладает аналгетическим и противовоспалительным эффектами. Отмечено и жаропонижающее действие препарата. Показания и побочные эффекты те же.

http://www.rmj.ru/data/articles/Image/t11/n4/p203.gif

Рис. Фармакологические методы лечения ОА

ДИКЛОФЕНАК-НАТРИЙ (вольтарен, ортофен) — производное фенилуксусной кислоты. Это сегодня одно из самых активных противовоспалительных средств, по силе действия примерно равен индометацину. Кроме того, обладает выраженным анальгетическим, а также и жаропонижающим влиянием. По противовоспалительному и анальгетическому эффекту активнее аспирина, бутадиона, ибупрофена.

Хорошо всасывается в ЖКТ, при приеме через рот максимальная концентрация в крови происходит через 2-4 часа. Интенсивно подвергается пресистемной элиминации, и только 60% принятой дозы попадает в систему кровообращения. На 99% связывается с белками плазмы. Быстро проникает в синовиальную жидкость.

Обладает низкой токсичностью, но значительной широтой терапестического действия. Хорошо переносится, иногда лишь вызывая диспепсические и аллергически реакции.

Показан при воспалении любой локализации и этиологии, но преимущественно его используют при ревматизме, РА и других заболеваниях соединительной ткани (при болезни Бехтерева).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НПВС

Как улучшить переносимость нестероидных препаратов?

Противовоспалительное и анальгетическое действие НПВС связывают с торможением синтеза простагландинов (за счет угнетения простагландинсинтетазы), которые являются одними из основных медиаторов боли и воспаления. Однако простагландины выполняют и многие другие важные функции в организме, в частности повышают защитные свойства слизистой оболочки желудка, усиливая образование слизи и бикарбонатов и снижая секрецию соляной кислоты. Таким образом, развитие НПВС-гастропатии следует считать не местным, а системным побочным эффектом НПВС. Этим объясняется тот факт, что применение растворимых драже и капсул и пролекарственных форм препаратов (действующим началом последних является метаболит, образующийся после всасывания лекарственного средства ) позволяет лишь частично решить проблему побочного действия НПВС.

Существуют еще по крайней мере два пути улучшения переносимости НВПС:

http://www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/part12/expbul1a.gif

одновременное применение препаратов, защищающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта;

http://www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/part12/expbul1a.gif

разработка препаратов, оказывающих более специфическое действие на ферменты (или рецепторы), участвующие в синтезе медиаторов боли и воспалении (прежде всего простагландины и лейкотриены).

 http://www.medlinks.ru/images/art/all5/1.htm170.gif

 НПВС, действующие на другие препараты
 

 

 

 

 

 

 

ПРЕПАРАТ

НПВС

ЭФФЕКТ

 

 

Варфарин

Фенилбутазон

Ингибирует метаболизм варфарина, увеличивая антикоагу-лянтный эффект

 

 

 

Все НПВС

Увеличивают риск кровотечения за счет ингибирования тромбоцитарных функций и повреждения слизистой оболочки желудка

 

 

Сульфонил-мочевина

Фенилбутазон

Ингибирует метаболизм сульфонилмочевины, увеличивая риск развития гипогликемии

 

 

 

Высокие дозы салицилатов

Потенцируют гипогликемию

 

 

3-Блокаторы

Все НПВС, ингиби-рующие проста-гландины

Снижают гипотензивный, но не действуют на отрицательные хронотропный и инотропный эффекты

 

 

Гидралазин Празозин Ингибиторы АПФ

Тоже

Нейтрализуют гипотензивные эффекты

 

 

Диуретики

Тоже

Нейтрализуют натрийуретический, диуретический, гипотензивный эффекты фуросемида; натрийуретический эффект спиронолактона; гипотензивный, но не натрийуретический и диуретический эффекты тиазидов

 

 

Фенитоин

Фенилбутазон

Ингибирует метаболизм, увеличивая концентрацию в плазме и, соответственно, риск токсического действия

 

 

 

Другие НПВС

Конкурируют с фенитоином за связи с белками плазмы, снижая необходимую общую концентрацию для достижения той же активной концентрации препарата

 

 

Литий

Большинство НПВС

Увеличивают концентрацию лития в плазме

 

 

Дигоксин

Большинство НПВС

Могут увеличивать концентрацию дигоксина в плазме

 

 

Аминогликозиды

Большинство НПВС

Могут увеличивать концентрацию аминогликозидов в плазме

 

 

Метотрексат

Большинство НПВС

Могут увеличивать концентрацию метотрексата в плазме

 

 

Вальпроат натрия

Аспирин

Ингибирует метаболизм вальпроата, увеличивая его содержание в плазме

 

 

 

 

 

 

Другие препараты, действующие на НПВС
 

 

 

 

 

 

 

ПРЕПАРАТ

НПВС

ЭФФЕКТ

 

 

Антациды

Индометацин Салицилаты Другие НПВС?

Алюминийсодержащие антациды снижают скорость и степень абсорбции. Бикарбонат натрия увеличивает скорость и степень абсорбции

 

 

Циметидин

Пироксикам

Увеличивает концентрацию в плазме и период полувыведения пироксикама

 

 

 

Пробенецид

Большинство НПВС

Снижает метаболизм и почечный клиренс НПВС

 

 

Холестирамин

Напроксен Возможно, другие НПВС

Ионообменная смола связывает НПВС в кишечнике, снижая скорость (и степень?) абсорбции

 

 

Кофеин

Аспирин

Увеличивает скорость абсорбции аспирина

 

 

Метоклопрамид

Аспирин и, возможно, другие НПВС

Увеличивает скорость и степень абсорбции у пациентов с мигренями

 

 

 

 

 

 

 

http://www.antibiotic.ru/rus/all/metod/gk/gk_r1.gif

ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА ВОСПАЛЕНИЕ

Глюкокортикоидные гормоны угнетают все основные фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. В этой связи существует много гипотез.

Наиболее приемлемы следующие:

1. Глюкокортикоиды стабилизируют мембраны клеток и лизосом (мембраностабилизирующий эффект), ограничивая тем самым выход из них ферментов и, в результате, повреждение тканей (при воспалении, гипоксии, шоке, ожогах). Глюкокортикоиды способствуют поддержанию целостности клеточной мембраны даже в присутствии токсинов, что снижает отечность клеток.

2. Глюкокортикоиды усиливают синтез липомодулина — эндогенного ингибитора фосфолипазы А-2, угнетая этим ее активность. Фосфолипаза А-2 способствует мобилизации арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и образованию метаболитов этой кислоты (простагландины и лейкотриены), которые играют ключевую роль в процессе воспаления.

Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют синтез межклеточного вещества — гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение эксудации связывают также со снижением секреции гистамина, а также с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам (адреналин). Тонус сосудов повышается, а проницаемость снижается.

Угнетение глюкокортикоидами пролиферации связывают со снижением синтеза белка и уменьшением поступления лейкоцитов в ткани. Происходит ограничение хемотаксиса, спонтанной миграции.

Таким образом кортикостероиды не влияют на причину воспаления, поэтому их противовоспалительная активность неспецифична и наблюдается как при системном, так и при местном их применении.

Показания к применению препаратов глюкокортикоидных гормонов:

1. Как средство заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности (при болезни Аддисона) в комбинации с минералокортикоидами).

2. Как средство противовоспалительной терапии:

— при коллагенозах (диффузных заболеваниях соединительной ткани, например, ревматизм, ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная краснаяволчанка); Обычно по этому показанию глюкокортикоиды назначают в комбинации с другимим средствами при самых тяжелых случаях:

— при тяжелых формах гломерулонефрита;

— при тяжелых формах гепатита;

— при заболеваниях глаз воспалительной этиологии (интерстициальный кератит, конъюнктивиты, ириты, иридоциклиты, симпатическая офтальмия и т. д.);

— при заболеваниях кожи (воспалительные дерматозы, экзема, псориаз и др.).

3. Как средство противоаллергической терапии:

— при бронхиальной астме;

— при аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении.

4. С целью снижения проницаемости сосудистой стенки, мембран вообще:

— при остром отеке мозга и легких;

— при токсических и токсикосептических формах пневмоний (особенно у детей);

— токсичекие, токсикосептические поражения ЖКТ стафилококковой и вирусной этиологии;

— при комплексной терапии шока (любого).

5. С целью влияния на систему крови:

 

— при анемиях, тромбоцитопениях;

— при лимфоидных лейкозах, лимфоме;

— для подавления реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.

При всех показаниях следует помнить о том, что глюкокортикоиды не действуют на основные пусковые механизмы развития перечисленных патологий, а только подавляют симптоматику. В этой связи глюкокортикоиды — средства паллиативной (поддерживающей) терапии.

ТАКТИКА ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Глюкокортикостероидная терапия различается в зависимости от клинических задач, способов введения препаратов, величины применяемых доз, длительности и схем лечения. Оптимальные режимы дозирования и выбор пути введения направлены на повышение эффективности терапии и на снижение риска развития нежелательных эффектов.

Среди способов введения препаратов наиболее частый — пероральный. При ургентной терапии применяется внутривенное введение препаратов. Внутримышечно применяются специальные формы пролонгированных препаратов, однако, необходимо учитывать нежелательные эффекты, часто возникающие при данном виде введения препаратов :

1) атрофия мышечной ткани;

2) атрофия жировой ткани в месте инъекции.

Кроме того, данный вид введения не позволяет модулировать циркадные ритмы организма, что повышает риск супрессии гипоталамо-гипофизарной системы.

При лечении больных бронхиальной астмой используется ингаляционный вид введения аэрозольных препаратов (бекотид, ингакорт). В этом случае препараты оказывают мощный местный эффект при незначительном системном влиянии. Отсутствие системного действия обусловлено тем, что всасывания практически не происходит. Таким образом появляется возможность избежать многих побочных эффектов, свойственных системной кортикостероидной терапии.

Таким образом, использование гормональных препаратов в случае острой необходимости позволяет рассматривать их как обычные препараты. Использование лекарственных форм глюкокортикоидов для местного применения (мази, кремы, аэрозоли) также практически не опасно. Длительное же использование глюкокортикоидов оправдано лишь в случае тяжелой патологии. При назначении таблетированных лекарствнных форм необходимо учитывать хронобиологические особенности и закономерности. Нужно стремиться к назначению препаратов через день, что уменьшает опасность угнетения коры надпочечников и неспецифической резистентности организма к инфекции. В случае неприемлемости такого метода введения, лучше всего суточную дозу вводить однократно утром.

По срокам лечения различают два вида терапии глюкокортикоидами :

1. Кратковременная (интенсивная) глюкокортикостероидая терапия. Препараты вводятся однократно или в течение нескольких суток.

Этот вид терапии применяется по жизненным показаниям (шок любой этиологии, системные аллергические реакции, интоксикации). При этом необходимы максимальные дозировки. Синдрома отмены в этом случае не отмечается.

2. Длительная (поддерживающая) глюкокортикостероидная терапия.

Данный вид терапии применяется при лечении больных с подострым или хроническим течением заболевания, при обострении хронической патологии.

 

ОСОБЕННОСТИ СНИЖЕНИЯ ДОЗИРОВКИ И ОТМЕНЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Применение преднизолона в дозе более 10 мг уже через одну неделю вызывает функциональную недостаточность коры надпочечников, продолжающуюся 1-2 дня, а многомесячная терапия в дозах более 5 мг у половины больных ведет к структурной атрофии коры надпочечников.

При снижении суточной дозы глюкокортикоидов необходимо учитывать, что полным заместительным эффектом эндогенных гормонов обладают дозы препаратов (например, преднизолона), превышающие 10 мг. Поэтому снижение дозы преднизолона до 10-15 мг/сут с более высокой можно проводить быстро. Однако в дальнейшем все необходимо делать медленно, обычно не быстрее, чем на 2, 5-5 мг в течение 5-7 дней.

В течение полугода с момента отмены длительной глюкокортикостероидной терапии в случаях стрессов, присоединения инфекционных заболеваний следует вновь назначать гормональные препараты.

Перед хиругической операцией (даже при экстракции зуба, эндоскопических исследованиях) больному нужно дать 25-30 мг преднизолона, повторить за час до операции и далее через каждые шесть часов в течение суток.

ОСЛОЖНЕНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ ТЕРАПИИ

Количество осложнений и побочных эффектов очень велико, около 20-100%, в том числе:

1. Явления гипергликемии («стероидный диабет»).

В этой связи необходима диета, с ограничением углеводов, при необходимости применяют инсулин.

2. Снижение белкового синтеза, что реализуется в виде

— мышечных болей, повышенной мышечной утомляемости;

— остеопороза;

— задержки заживления ран;

— тератогенного действия;

— отставания детей в развитии и росте (при применении глюкокортикоидов в течении шести месяцев и более);

— снижения всасываемости (страдает слизистая желудка) ионов кальция и фосфора, что у детей приводит к рахиту;

— обострения или даже появления новых изъязвлений

слизистой кишечника (торможение процессов пролиферации);

— помутнения хрусталика и развития катаракты. Особенно при длительном использовании глюкокортикоидов у детей;

— повышенной раздражительности у детей;

— повышения АД, задержки соли и жидкости, особенно у подростков;

— перераспределения жира («лунообразное лицо», «горб буйвола»);

— снижения иммунитета, иммунодепрессивного эффекта, что реализуется учащением простудных заболеваний.

3. Возможно развитие синдрома отмены, особенно при резкой отмене препаратов (надпочечниковая недостаточность). Поэтому, после длительного приема глюкокортикоидов, дозировки следует снижать крайне медленно. Можно провести стимуляцию коры надпочечников с помощью введения АКТГ или его синтетического аналога — кортикотропина.

. Относительные противопоказания к назначению глкокортикоидов.

·         ·                     Сахарный диабет (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды)

·         ·                     Психические заболевания, эпилепсия

·         ·                     Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки

·         ·                     Выраженный остеопороз

·         ·                     Беременность

·         ·                     Наличие раневого процеса

·         ·                     Тяжёлая артериальная гипертензия

·         ·                     Тяжёлая сердечная недостаточность

В настоящее время с целью предупреждения осложнений, связанных с резорбтивным действием глюкокортикоидов, создано большое количество их лекарственных форм для местного применения. Например, выпускаемые фирмой «Гедеон Рихтер» (Венгрия) мази : апулеин (будесонид), ауробин, дермозолон, деперзолон (мазипредон), гидрокортизон, преднизолон, фторокорт (триамцинолон), микозолон; глазные капли : преднизолон; глазная мазь : гидрокортизон и др.

Большое распространение получают комбинированные мази, содержащие не только глюкокортикоиды, но и вещества, оказывающие антисептическое действие (например, «Ауробин»); антифунгальное и антимикробное действие («Микозолон» и «Дермозолон») и др.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

В этот раздел включены следующие группы:

••стимуляторы дыхания:

••противокашлевые средства;

••отхаркивающие средства;

••средства, применяемые при бронхоспазмах;

••средства, применяемые при острой дыхательной недостаточности

ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

http://urgent.health-ua.com/img/tabl/3_47.gif

Выделяют две группы противокашлевых средств.

1.      Средства центрального действия.

А. Наркотического типа действия (кодеин, этилморфина гидрохлорид). Б. Ненаркотические препараты (глауцина гидрохлорид, тусупрекс).

2.      Средства периферического действия (либексин).

http://www.alliance-healthcare.ru/img_assort%5C9b8466e7-8288-4114-bfee-8f320699cddf.jpeg

Наиболее широкое распространение в практической медицине получили пре­параты центрального действия, угнетающие центральные звенья кашлевого рефлекса, локализованные в продолговатом мозге. К этой группе относятся хорошо известные кодеин, а также этилморфина гидрохлорид. Кодеин (метилморфин) является алкалоидом опия фенантренового. Обладает выраженной противокашлевой ак­тивностью. Кроме того, он оказывает слабое болеутоляющее действие. В терапевтических дозах кодеин не угнетает дыхательный центр или это влияние выраженого в незначительной степени. При систематическом использовании препарата возможен такой побочный эффект, как запор. Длительное применение кодеина сопровождается развитием привыкания и в некоторых случаях лекарственной зависимости (психической и физической).

http://img0.liveinternet.ru/images/foto/b/3/804/2447804/f_13408463.gif

   В качестве препаратов выпускают кодеин (основание) и кодеина фосфат. Кроме того, кодеин входит в состав ряда комбинированных препаратов: микстуры. Бехтерева (содержит настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток  «Кодтерпин» (кодеин с отхаркивающими средствами — натрия гидрокарбонатоы и терпингидратом) и др.

http://www.interchem.com.ua/data/site/Image/KODT.JPG

К этой группе веществ относится также этилморфина гидрохлорид, получаемый синтетическим путем из морфина. По влиянию на кашлевой центр этилморфина гидрохлорид аналогичен кодеину, но несколько более активен. Сильным противокашлевым эффектом обладают опиоидные анальгетики  (морфина гидрохлорид и др.). Однако они вызывают угнетение центра дыхания, Кроме того, эти препараты более опасны в отношении развития лекарственной зависимости. Поэтому их можно использовать лишь эпизодически при неэффективности кодеина и других противокашлевых веществ.

http://www.mr.ru/img/photos/superbig/6052.jpg

Создан ряд препаратов, более избирательно угнетающих кашлевой центр и не  вызывающих лекарственной зависимости. Их называют ненаркотическими противокашлевыми средствами. К ним относятся глауцина гидрохлорид (глаувент) окселадина цитрат (тусупрекс). Глауцин является алкалоидом растительного происхождения, тусупрекс получен синтетическим путем. Переносятся препара­ты хорошо. Глауцин может вызывать головокружение, тошноту.

К противокашлевым средствам периферического  действия откосится либексин. Механизм его действия связывают с анестезирующим влиянием на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, а также с некоторыми бронхолитическими свойствами. На ЦНС он не влияет. Лекарственная зависимость к либексину не развивается. Таким образом, и либексин относится к ненаркотическим противокашлевым средствам.

При сухости слизистой оболочки бронхов, вязком и густом секрете бронхиаль­ных желез уменьшить кашель можно путем увеличения секреции желез слизистой  оболочки бронхов, а также разжижением секрета. С этой целью назначают  отхаркивающие средства, в том числе ингаляции аэрозолей щелочных жидкости

Чабрец обыкновенный (Тимьян, Богородская трава) - Thymus serpyllum.
Семейство Губоцветные - Labiatae (Lamiaceae).
Препараты тимьяна обладают дезинфицирующим, отхаркивающим, мочегонным, противоспастическим и успокаивающим свойствами. Тимьян используют как глистогонное и мочегонное средство, он регулирует месячные. Применяют внутрь при заболеваниях почек, сухом спастическом кашле, коклюше, бронхите, бронхиальной астме, воспалении легких, хроническом катаре желудка, нарушении пищеварения, метеоризме, отрыжке, поносах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бессоннице, нервных заболеваниях, малокровии, родильной горячке.
Снято: Московская область, Раменский район, пл. Хрипань, садовый участок

ЧАБРЕЦ ОБЫКНОВЕННЫЙ (Тимьян, Богородская трава) — Thymus serpyllum. Семейство Губоцветные — Labiatae (Lamiaceae). Препараты тимьяна обладают дезинфицирующим, отхаркивающим, мочегонным, противоспастическим и успокаивающим свойствами. Тимьян используют как глистогонное и мочегонное средство, он регулирует месячные. Применяют внутрь при заболеваниях почек, сухом спастическом кашле, коклюше, бронхите, бронхиальной астме, воспалении легких, хроническом катаре желудка, нарушении пищеварения, метеоризме, отрыжке, поносах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бессоннице, нервных заболеваниях, малокровии, родильной горячке.

ОТХАРКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Эта группа веществ предназначена для облегчения отделения слизи (мокро­ты), продуцируемой бронхиальными железами. Имеются две разновидности отхаркивающих средств: 1) рефлекторного действия, 2) прямого действия.

Рефлекторно действуют препараты ипекакуаны и препараты термопси­са (настои, экстракты). Содержащиеся в них алкалоиды (а в термопсисе и сапо­нины) при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка. При этом рефлекторно увеличивается секреция бронхиальных желез, повышается активность мерцательного эпителия, усиливаются сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, менее вязкой, и отделение ее с кашлем облегчается.

В высоких дозах отмеченные препараты рефлекторно вызывают рвоту, однако для этих целей не используются.

К отхаркивающим средствам прямого действия относятся препараты, разжи­жающие секрет (муколитические средства).

http://www.bronholytin.ru/images/broncholytin1s.jpg

   Активным муколитическим средством является ацетилцистеин (бронхолитин, мукосольвин). Эффект связан с наличием в молекуле свободных сульфгидрильных групп, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов, что вызывает деполимеризацию и снижение вязкости мокроты. Разжижение и увеличение объема мокроты облегчают ее отделение. Применяют ацетилцистеин ингаляционно, иногда парентерально. Созданы также пролонгированные препараты для приема внутрь (АЦЦ-100, АЦЦ-200, АЦЦ-лонг). Из кишечника ацетилцис­теин всасывается полностью, но биодоступность у него низкая (примерно 10%), гак как большая часть препарата метаболизируется в печени при первом прохождении через нее. Сходным по строению и действию препаратом является карбоцистеин (бронхокод, мукодип).

К эффективным муколитическим и отхаркивающим средствам относятся амброксол (амбробене) и бромгексин, имеющие сходное химическое стро­ение. Муколитическос действие препаратов обусловлено деполимеризацией мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, что приводит к ее разжижению. Считают также, что фармакотерапевтический эффект обоих препаратов связан со стимуляцией продукции эндогенного поверхностно-активного вещества (сурфактанта), образующегося в альвеолярных клетках. При этом нормализу­ется секреция бронхиальных желез, улучшаются реологические свойства мок­роты, уменьшается ее вязкость, облегчается выделение мокроты из бронхов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется 10—12 ч. Вводят препара­ты внутрь. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, рвота, аллерги­ческие реакции.

К этой группе относятся также препараты протеолитических ферментов — трипсин кристаллический, химотрипсин кристаллический, дезоксирибонуклеаза (ДНКаза). Препарат рекомбинантной ДНКазы выпускается под названием пульмозим. Применяется в качестве муколитика при муковисцидозе, вводят ингаляционно. Применяют также препараты, оказывающие прямое действие на железы слизистой оболочки бронхов и усиливающие их секрецию, на­пример калия йодид.

Натрия гидрокарбонат также разжижает мокроту, а возможно, и несколько повышает бронхиальную секрецию. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назна­чают внутрь и инфляционно (в аэрозоле), растворы трипсина кристаллического, хемотрипсина кристаллического, ДНКазы — инфляционно (в аэрозоле). К отхаркивающим средствам относятся препараты корня алтея,  корня истода, корня солодки, терпингидрат, натрия бензоат.

СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ

По основной направленности действия стимуляторы дыхания подразделяют — наследующие группы:

Средства, непосредственно активирующие центр дыхания, — бемегрид, кордиамин.

Средства, стимулирующие дыхание рефлекторно, — цититон, лобелина гидрохлорид,

Средства смешанного типа действия (1+2) — кордиамин, углекислота.

К средствам, оказывающим прямое возбуждающее влияние на центр дыхания, относятся психостимулирующее средство и аналептик кофеин, аналептик бемегрид  и препарат этимизол. Последний занимает особое положение среди центрально действующих стимулято­ров  дыхания. Он активирует подкорковые образования головного мозга и центры продолговатого мозга, Однако от типичных аналептиков этимизол отличается угнетающим влиянием на кору головного мозга, поэтому в практической медицине его используют не только как стимулятор дыхания, но также в психиатрии в качестве успокаивающего средства при состояниях тревоги. Вводят препарат внутрь и парентерально.

Рефлекторно действующими стимуляторами дыхания являются н-холиномиметики цититон и лобелина гидрохлорид. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают н-холинорецепторы синокаротидной зоны, откуда афферентные импульсы поступают в продолговатый мозг, повышают активность дыхательного центра. Указанные н-холиномиметики действуют кратковременно (в течение нескольких минут). Вводить их следует только внутривенно.

У средств смешанного типа действия центральный эффект дополняется стимулирующим влиянием на хеморецепторы каротидного клубочка. К таким пре­паратам относятся аналептик кордиамин и углекислота. Как известно, последняя является физиологическим стимулятором дыхания.

В медицинской практике применяют сочетание 5—7% СО2 и 93—95% О3. Такая смесь получила название карбоген. При ингаляции карбогена здоровым человеком объем дыхания увеличивается в 5—8 раз. Возбуждение дыхания происходит главным образом благодаря снижению в центре дыхания уровня рН и накоплению ионов Н+. Считают, что ионы водорода стимулируют клетки дыхательного центра не непосредственно, а astma1через специальные хеморецепторы образования, расположенные в продолговатом мозге вблизи центра дыхания. Определенное значение в действии СО, на дыхание имеют и рефлексы синокаротидной зоны. Стимулирующее действие СО  на дыхание развивается в те­чение первых 5—6 мин. При этом улучшается и общее кровообращение. Имеют­ся данные о том, что СО2 увеличивает мозговой кровоток.

Применяют стимуляторы дыхания при легких отравлениях опиоидными ана­льгетиками, окисью углерода, при асфиксии новорожденных, для восстановления необходимого уровня легочной вентиляции в после наркозном периоде.

 http://immuno.health-ua.com/img/tabl/03_4.gif

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХОСПАЗМАХ

Рынок препаратов для лечения бронхиальной астмы

http://www.provisor.com.ua/archive/2004/N21/img/a_06_06.png

I. Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики).

1. 1. 1. Вещества, стимулирующие β2-адренорецепторы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин, изадрин, орципреналина сульфат, адреналина гидрохлорид).

2. 2. 2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, метацин, ипратропия бромид).

3. 3. 3. Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин).

П. Средства, обладающие противовоспалительной и бронхолитической актив­ностью.

1. Стероидные противовоспалительные средства (гидрокортизон, дексаметазон, триамцинолон, беклометазон).

2.2. 2. Противоаллергические средства (кромолин-натрий, кетотифен).

   III.Средства, влияющие на систему лейкотриенов.

А. Ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон).

Б. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст).

http://www.pulmanology-sm.ru/primery/astma2.jpg

Из группы бронхолитиков большой интерес представляют вещества, стиму­лирующие β 2-адренорецепторы.

В настоящее время при бронхоспазмах применяют в основном препараты, воз­буждающие преимущественно β,-адренорецепторы, — сальбутамол (вентолин, сальбен, сальгим, сальтос), фенотерол (беротек Н). Они в значительно меньшей степени вызывают тахикардию, чем β-адреномиметики неизбирательного действия. Их применяют обычно ингаляционно. β2-Адреномиметики являются быстродействующими бронходилататорами. Кроме того, они способствуют отделению мокроты.

За последние годы созданы длительно действующие β 2-адреномиметики сальметерол (серевент), фенотерол (форадил) и др. Так, при ингаляции салметерола бронхорасширяющий эффект сохраняется около 12 ч, тогда как для сальбутамола он ограничивается 4-6 ч. Для лечения бронхиальной астмы предложен препарат, включающий салметерол и глюкокортикоид с преимущественно местным действием флутиказона пропионат (фликсотид). Такой комбинированный препарат называется серетид мультидиск. В данном случае бронхорасширяющий эффект салмотерола сочетается с противовоспалительным действий флутиказона, что весьма целесообразно для эффективного лечения бронхиаль­ной астмы. Вводится препарат с помощью порошкового ингалятора.

β2-Адреномиметики могут вызывать тремор, тахикардию, беспокойство, аритмию и другие побочные эффекты.

Одним из препаратов этой группы является также изадрин (изопреналинапш рохлорид), который стимулирует β1— и β2-адренорецепторы. Он используется для устранения бронхоспазмов. Назначают его для этой цели в растворах ингаляци­онно. В связи с влиянием на β-адренорецепторы сердца изадрин может вызывать учащение и усиление сердечных сокращений. Артериальное давление при применении изадрина практически не изменяется.

Несколько более выраженной тропностью к адрснорецепторам бронхов обладает адреномиметик орципреналина сульфат (алупент). По эффективности он аналогичен изадрину, но действует более продолжитель­но. Влияет на β1— и β2 -адренорецепторы. Вводят орципреналин парентерально, внутрь и ингаляционно в виде аэрозолей.

При бронхоспазмах нередко используют адреналин, влияющий на адренорецепторы. При подкожном введении он быстро купирует спазм бронхов разной этиологии, а также уменьшает отек слизистой оболочки. Действу непродолжительно. Из побочных эффектов возможны повышение артериально­го давления, тахикардия, увеличение минутного объема сердца.

http://www.interchem.com.ua/data/site/Image/teofedrin1(pachka).jpg

В качестве бронхолитика иногда используют симпатомиметик эфедрин (адреномиметик непрямого действия). По активности он уступает адреналину, но действует продолжительнее. Применяется обычно с профилактической целью.  Из побочных эффектов, помимо отмеченных для адреналина, наблюдается возбуждение ЦНС. Если оно выражено в значительной степени, его можно умень­шить применением седативных или снотворных веществ. Следует учитывать, что к эфедрину развивается лекарственная зависимость.

Таким образом, один из путей устранения бронхоспазма заключается в активации адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (в свою очередь это уменьшает концентрацию ионов кальция внутри клеток) и снижению тона гладких мышц бронхов. Одновременно под влиянием веществ с адреноминетической активностью снижается высвобождение из тучных клеток соединений, вызывающих спазм бронхиол (гистамина, медленно реагирующей субстанций анафилаксиии др.).

http://tbn0.google.com/images?q=tbn:Np07WNjQ3dYJwM:http://www.interchem.com.ua/data/site/Image/trifedrin.JPG

Может быть использован и другой принцип. Бронхолитическими свойствами обладают вещества, блокирующие холинергическую иннервацию бронхов собственно м-холиноблокаторы. При этом происходит также снижение высвобождения из тучных клеток спазмогенных веществ. По активности при бронхиальной астме м-холиноблокаторы уступают адреномиметикам. Из этой группы препаратов применяют (особенно при бронхоспазмах аллергической природы, связанных с повышенным тонусом холинергической иннервации) атропина сульфат, платифиллин, метацин и ипратропия бромид являющиеся неизбирательными блокаторами м-холинорецепторов, Не­достатками препаратов этой группы являются снижение ими секреции бронхи­альных, слюнных и других желез, тахикардия, нарушение аккомодации (менее выражено при применении метацина).

астма

Выраженный эффект наблюдается при ингаляции ипратропия (атровент), Действие этого препарата наступает медленнее, чем у адреномиметиков; сохра­няется около 6 ч. В ЦНС он не проникает (так как является четвертичным аммо­ниевым соединением). Ипратропий выпускается также в комбинации с фенотеролом,  (такой препарат называется беродуал Н).

К бронхолитикам из группы четвертичных аммониевых соединений, помнимо метацина и ипратропия, относится также новый препарат тиотропий действует он в основном на м,- и м,-холинорецепторы, но более стойко связывается с первыми. Поэтому нередко этот препарат относят к преимущественным блокаторам м,-холинорецепторов. Он активнее ипратропия и действует более продолжительно. Однако скорость развития эффекта выше у ипратропия. Максимальный эффект тиотропия развивается через 1,5—2 ч. Назначают тиотропий 1 раз в сутки ингаляционно (в виде порошка в спеииальных ингаляторах). Основной побочный эффект — сухость слизистой оболочки ротовой полости, Расширение бронхов достигается, помимо их иннервации, применением препаратов, действующих непосредственно на гладкие мышцы бронхиол. Из митропных спазмолитиков для бронхолитического действия используют эуфиллин (аминофиллин). Последний представляет собой смесь теофиллина (1,3-диметилксантии) с 1,2-этилеидиамином.

Отмечено, что в больших концентрациях теофиллин ингибирует фосфодиэстеразу и благодаря этому повышает содержание цАМФ. Как и в случае действия адреномиметиков, последнее сопровождается уменьшением внутриклеточной концентрации ионов кальция и расслаблением мышц бронхов.  Однако в дальней­шем выяснилось, что теофиллин угнетает фосфодиэстеразу в концентрациях, значительно превышающих терапевтические. Было высказано предположение, что в терапевтических концентрациях бронхолитическое действие теофилина связано с блоком аденозиновых рецепторов бронхиол. Ряду авторов удалось  показать, что теофиллин препятствует высвобождению гистамина из туч­ных клеток, вызываемому аденозином.

Теофиллин снижает также давление в малом круге кровообращения, улучшает кроток в сердце, почках и, очевидно, в головном мозге (при сужении сосудов),  умеренным диуретическим эффектом. Стимулирует деятельность миокарда, потребность сердца в кислороде при этом возрастает. Оказывает возбуждающее влияние на ЦНС.

За последние годы теофиллин, особенно в виде длительно действующих препаратов (продолжительностью 8, 12 и 24 ч), стали широко применять для профилактики бронхоспазмов. По эффективности препараты теофиллина сопоставимы с адреномиметиками. Однако следует учитывать небольшую терапевтичекую широту теофиллина. Показано, что токсические концентрации вещества (крови превышают терапевтические всего в 2—4 раза. Поэтому дозировать препараты следует с осторожностью. В идеале желательно подбирать оптимальную Концентрацию, сопоставляя концентрацию вещества в крови и выраженность эффекта. При капельном применении целесообразно периодически определять концентрацию теофиллина в плазме крови, тем более что скорость абсорбции варьируют в широких пределах.

Теофиллин почти полностью всасывается из пищеварительного тракта. Метаболизируется в печени. Выводится почками. Следует учитывать, что теофиллин  через плаценту и выделяется с молоком кормящей матери.

Применяют препараты теофиллина внутрь, ректально и внутривенно, при назначении внутрь они могут вызывать диспепсические явления. Раздражающее действие наблюдается и при введении эуфиллина в прямую кишку. Побочные эффекты довольно разнообразны и возникают относительно часто. Возможны головная боль, головокружение, тошнота, рвота, задержка мочеотделения, аритмия, возбуждение, бессонница, в токсических дозах — судороги.

При лечении больных бронхиальной астмой и другими заболеваниями бронхов ал­лергической природы, помимо истинных бронхолитиков, широко применяют противовоспалительные и противоаллергические средства. К таким препаратам относятся глюкокортикоиды. Показано, что они стабилизируй мембраны тучных клеток и их гранул, сенсибилизируют адренорецепторы, оказывают некоторое прямое бронхолитическое действие. Важное (если не ос­новное) значение имеет наличие у глюкокортикоидов выраженной противовос­палительной и иммунодепрессивной активности, что весьма благоприятно ска­зывается на течении бронхиальной астмы.

http://www.apteka-ifk.ru/img/gallery1/klenil.jpg

Глюкокортикоиды применяют в виде аэрозолей (беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, будесонид) и внутрь для системного действия (дексаметазон, триамцинолон и др.).  Последние два препарата можно использовать и ингаляционно. При необходимости внутривенно вводят гидрокортизон. При при­менении аэрозолей глюкокортикоидов возможны развитие кандидамикоза ротовой полости и глотки, кашель.

http://www.mr.ru/img/photos/superbig/1149.jpg

Большой интерес представляем также синтетический противоаллергический препарат кромолин-натрий (динатрия хромогликат, интал). Согласно одной из гипотез, принцип его действия заключаемся в том, что он блокирует вхождение в тучные клетки ионов кальция и стабилизирует мембрану тучных клеток их гранул. Все это в целом должно препятствовать процессу дегрануляции  тучных клеток и высвобождению из них спазмогенных веществ. Однако эта точка зрения ставится под сомнение, так как кромолин-натрий оказывает очень слабое и непостоянное действие па тучные клетки, выделенные из легких человека (сальбутамол в этих исследованиях более активен.

http://www.allergologist.info/img/page_img/intal.jpg

 ачстма2

Кромолин-натрий применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы. Вводят его ингаляционно.Сходным с кромолин-натрием препаратом является  недокромил.

К противоаллергическим препаратам относимся также кетотифен (задитен), По имеющимся представлениям, он тормозит высвобождение медиаторов из тучных клеток. Применяют его для предупреждения приступов бронхиальной астмы, а также при сенной лихорадке, рините и других аллергических реакциях немедленного типа.

Из побочных эффектов отмечается седативное действие, иногда тромбоцитопения.

Принимают препарат внутрь 2 раза в день. Действие развивается медленно; максимальный эффект отмечается через 3—4 нед. Блокаторы гистаминовых рецепторов при бронхиальной астме малоэффек­тивны. В лечении бронхиальной астмы важные позиции заняли препараты, влияю­щие на лейкотриеновую систему. Как известно, лейкотриеныобразуются из арахидоновой кислоты при участии ряда ферментов. Одним из клю­чевых ферментов этого пути является 5-липокситеназа. Имеются избирательные ингибиторы 5-липоксигеназы, например зилеутон. На циклооксигеназу этот препарат не влияет. Поэтому все эффекты зилеутона связаны с угнете­нием биосинтеза лейкотриенов. Последнее в основном проявляется противовос­палительным эффектом, а также расширением бронхов. Вводят препарат внутрь. Всасывается он быстро. Жирная пища улучшается сорбцию зилеутона. Он энергично метаболизируется при первом прохождении через печень (образуются глкжурониды). Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 1,8—2,5 ч. Значительная часть (~ 93%) связывается белками плазмы крови. Выделяются метаболиты преимущественно почками (90 — 95%); tI/2 = 1-2,3 ч.

В основном применяется при бронхиальной астме. Может быть использован при ревматоидном артрите, язвенном колите.

Из побочных эффектов отмечаются лихорадка, миалгия, утомляемость, головная боль, головокружение, диспепсия и др.

Вторая группа препаратов включает блокаторы леикотриеновых рецепторов. Одним из них является зафирлукаст, который избирательно, эффективно блокирует леикотриеновые рецепторы (LTD4, LT£4). При этом возникаем выраженное противовоспалительное действие. При бронхиальной астме это проявляется уменьшением проницаемости сосудов, снижением отека слизистой оболочки бронхов, подавлением секреции густой, вязкой мокроты. Одновременно отмечается расширение бронхиол

http://www.mr.ru/img/photos/superbig/6908.jpg

Препарат вводят внутрь (эффективен и при ингаляции). Максимальная кон­центрация определяется через 3 ч. Принимать зафирлукаст следует натощак, так как при наличии в кишечнике пищевых масс всасывание препарата уменьшает примерно на 40%. С белками плазмы крови связывается более 99% вещества. Че­рез гематоэнцефалический барьер проникает плохо. В организме препарат ин­тенсивно метаболизируется. Образующиеся метаболиты выделяются кишечни­ком (~ 90%) и почками (~ 10%); tl/2 -10 ч.

Отмечено, что зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты, в связи с чем влияет на метаболизм и, следовательно, на фармакокинетику многих других лекарственных средств. Клинический эффект развивается медленно (около I сут), Поэтому используется зафирлукаст для профилактики и при длительном лече­нии бронхиальной астмы. Для купирования бронхиальной астмы препарат не­пригоден. Он может быть использован в качестве дополнения к быстродействую­щим антиастматическим препаратам (β-адреномиметикам, глюкокортикоидам) Зафирлукаст может быть назначен при аллергическом рините.

Возможные побочные эффекты: головная боль, гастрит, фарингит, гастрит миалгия, артралгия и др.

К блокаторам леикотриеновых рецепторов относится также монтелукаст (сингуляр). Он является избирательным антагонистом лейкотриена D4. От зафирлукаста отличается также тем, что не ингибирует микросомальные ферменты печени и поэтому не влияет на продолжительность действия других веществ.

Вводится внутрь, всасывается быстро. Состав пищи практически не влияет щ абсорбцию монтелукаста. Препарат интенсивно метаболизируется. Выделяется в  основном кишечником; t 1/2   ~ 2,7—5,5 ч.

Применяется для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, Переносится препарат хорошо. Из нежелательных эффектов возможны головная боль, диспепсические явления, головокружение, кожные высыпания и др.

Перспективны и антагонисты фактора, активирующего тромбоциты, который относится к медиаторам воспаления, суживает бронхи и может способствовать высвобождению лейкотриенов, TF2ft и тромбоксана. Первые препараты такого типа действия получены и переданы для клинических испытаний.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОСТРОЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Одной из причин острой дыхательной недостаточности является отек легких. Он может развиваться при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, пора­жении легких химическими веществами, при ряде инфекционных заболеваний, патологии почек, печени, при отеке мозга. Даже этот далеко не полный перечень возможных причин отека легких свидетельствует о том, что лечение указанной тяжелой патологии должно проводиться, прежде всего, с учетом основного заболевания или характера интоксикации. Тем не менее, можно выделить наиболее важные принципы патогенетической терапии кардиогенного отека легких и связанной с ним гипоксии.

Широкое применение при лечении отека легких получили препараты опиоидных анальгетиков морфин, фентанил, таламонал. Одно из объяснений эффективности опиоидных анальгетиков при данной патологии сводится к следующему. Считают, что они вызывают расширение периферических артерий и вен и соответственно уменьшают венозный возврат к сердцу. Происходит перерасп­ределение крови, что приводит к снижению давления в малом круге кровообра­щения, Итогом является положительный эффект при остром отеке легких.

Для уменьшения отека легких при высоком артериальном давлении одна из основных задач заключается в понижении последнего. С этой целью применяют ганглиоблокирующие средства (гигроний, пентамин, бензогексоний), сосудорасширяющие средства миотропного действия (натрия нитро-пруссид),атакже препараты, обладающие а-адреноблокирующей актив­ностью (например, фентоламин, небольшие дозы аминазина, дипразин). Благодаря снижению этими препаратами артериального давления нормализуется общая гемодинамика, повышается эффективность работы сердца, понижается давление в малом круге кровообращения. Последнее особенно важно, так как снижение гидростатического давления крови в легочных капиллярах препятствует прогрессированию процесса и способствует уменьшению уже развившегося оте­ка легких. Связано это с тем, что транссудация жидкости из легочных капилля­ров в данных условиях снижается, тогда как ее резорбция и отток увеличиваются.

Уменьшить отек легких можно также за счет снижения объема циркулирую­щей крови с помощью ряда активных и быстродействующих мочегонных средств (фуросемид, кислота этакриновая), которые обладают и гипотензивной активностью.

При отеке альвеол и образовании в их просвете пены возникает выраженная гипоксия, что требует экстренного вмешательства. Помимо уже указанных групп лекарственных веществ, можно воспользоваться так называемыми пеногасителями. К последним относится спирт этиловый, который при ингаляционном введении понижает поверхностное натяжение пузырьков пены и переводит ее в жидкость, занимающую небольшой объем (освобождается дыхательная поверх­ность альвеол). Пары спирта этилового с кислородом вдыхают через назальный катетер или через маску. Недостатком спирта этилового в данном случае является его раздражающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей.

Частым компонентом в комплексе веществ, применяемых при лечении отека легких, являются глюкокортикоиды, оказывающие противовоспалительное иммунодепрессивное действие.

Во всех случаях отека легких универсальным методом лечения является оксигенотерапия.

Кроме того, при определенных показаниях для устранения отека легких мож­но воспользоваться сердечными гликозидами (при явлениях сердечной недостаточности; следует, однако, учитывать, что при стенозе митрального кланам повышение работы сердца сердечными гликозидами может усугубить застой в малом круге кровообращения и усилить отек легких).

Одним из проявлений острой дыхательной недостаточности является респираторный дисстресс-синдром у новорожденных. Обычно в легких специальные альвеолярные клетки продуцируют  поверхностно активные вещества, сурфактантытанты,  которые играют важную роль в эластичности ткани альвеол. Недостаточность легочных сурфактантов у новорожденных может стать причиной развития у них респираторного дистресс-синдрома. Проявляемый, интерстициальным отеком легких и множественными ателектазами. В таких случаях наряду с искусственной вентиляцией легких используют препараты, восполняющие недостаток  эндогенных сурфактантов. Одним из препаратов, относящихся к группе лекарственных сурфактантов. является кольфосцерила пальмитат. Вводят препарат интратрахеально, обычно не более 2 раз.

Кроме того, иногда используют высокоочищенный сурфактант из легких круп­ного рогатого скота алъвеофакт



Источник: intranet.tdmu.edu.ua


Добавить комментарий